Создание новых отечественных лекарств многим представляется невозможным, поскольку наука из-за хронического недофинансирования пришла в упадок. На самом деле, несмотря на реальную нехватку материальной поддержки, в России разрабатываются новые лекарственные препараты, способные составить реальную конкуренцию зарубежным.
Знакомый незнакомец – азот
Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии Нижегородской медицинской академии – один из тех оазисов живой научной мысли, где проводится разработка новых лекарственных препаратов.
Направления работы многообразны, но можно выделить ряд приоритетных.
Одно из них – ранозаживляющие средства, содержащие источники монооксида азота (NO). Зачем понадобились такие препараты? Прежде всего для лечения ожогов, где важно комплексное воздействие, и в первую очередь улучшение микроциркуляции, антиоксидантные, ранозаживляющие и антибактериальные свойства. Известно, что хирургическая инфекция становится все более устойчива к антибиотикам.
При этом для человеческого организма антибиотики являются чужеродными веществами, обладающими массой нежелательных эффектов. Поэтому требуются принципиально иные подходы к лечению. В отделении экспериментальной медицины ФГБУ «ННИИТО» пробовали применять газ NO при термических ожогах, но при таком способе сложно выдержать дозировку.
Специалисты ННИИТО обратились в НижГМА, чтобы найти эффективное решение этой проблемы.
Заведующая кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии НижГМА, профессор, д. х. н. Нина Борисовна Мельникова:
– Монооксид азота NO – важнейший регулятор разнообразных физиологических процессов. Он активно участвует в метаболизме и влияет на микроциркуляцию крови, агрегацию тромбоцитов, работу макрофагов и многое другое. В зависимости от концентрации и скорости действия NO оказывает антибактериальное, противовирусное или противовоспалительное действие, может обладать противоопухолевой или иммуностимулирующей активностью. Он является действующим метаболитом многих применяемых лекарственных веществ.
Например, когда пациенту с ишемической болезнью назначают нитроглицерин и другие препараты нитратного ряда, терапевтический эффект связан именно с действием NO. В здоровом организме NO синтезируется в достаточном количестве, а при заболеваниях этот процесс нарушается. Перед нами стояла задача найти такие вещества, которые бы служили его донором. Близкие теоретические работы впервые проведены в Черноголовке академиком Алдошиным и профессором Ваниным (2008–2013 гг.). Но мы нашли более простой подход – предложили использовать стабильные нитрозильные комплексы на основе цитохрома С.
Кроме того, так как речь шла о лекарствах для заживления ран, мы добавили антибактериальные нитропрепараты.
Доказано на опыте
Эффективность полученных лекарственных средств была протестирована на базе отделения экспериментальной медицины ФГБУ «ННИИТО» Минздрава России под руководством профессора С. П. Перетягина. У животных моделировали термический ожог, после чего одну группу лечили мазью, предложенную кафедрой фармхимии, а другую (контрольную) – обычной мазью с фурацилином.
Состояние микроциркуляции в опытной группе было гораздо лучше, чем в контрольной. Интересно, что NO оказал не только местное действие, но и благотворно повлиял на работу сердечно-сосудистой системы испытуемых животных.
– После проведения испытаний профессор Перетягин поставил перед нами новые задачи, – говорит Нина Борисовна. – Сейчас мы работаем над повышением стабильности соединений, над выработкой оптимальных лекарственных форм, ищем новые компоненты.
Работа в данном направлении ведется всего два года – это очень небольшой срок для такого рода исследований. Но результаты свидетельствуют, что у данного метода большое будущее: NO – малая молекула, не токсичная, обладающая выраженным эффектом. Кроме того, сама методика получения препарата не требует запредельных затрат.
Нанотехнологии из прошлого
Следующая проблема, поставленная перед сотрудниками кафедры фармацевтической химии, – остеопороз. Он вызывает массу неприятностей – от болей до повышения ломкости костей, а перелом шейки бедра для многих пожилых людей становится причиной неподвижности.
Считается, что для профилактики остеопороза необходим в первую очередь кальций. Но это не совсем так.
– На практике дефицит кальция встречается редко, – считает профессор Мельникова. – В рационе большинства людей в достаточном количестве присутствуют и капуста, и творог, и сыр, и другие источники кальция. Но для того, чтобы кальций усваивался, необходим целый ряд факторов. В этом плане народное средство – яичная скорлупа, разведенная уксусной кислотой, – имеет право на существование, поскольку кальций там содержится в виде нанокластерных частиц в коллоидном состоянии и хорошо усваивается. Одним из условий усвоения кальция является наличие достаточного количества фосфора, а вот с ним-то как раз проблемы.
В природных источниках фосфора, прежде всего зерновых и бобовых культурах, он находится в связанном состоянии, в виде фитатов – солей фитиновой кислоты. Наши предки нашли способ сделать фосфор пригодным к усвоению – замачивали и ферментировали зерно. Русскому традиционному хлебу полагалось перед выпечкой выстаиваться 8–10 часов, по всей Европе перед варкой каши крупу надолго замачивали.
Сегодня в массовом производстве традиционные технологии утрачены, и даже так называемая здоровая пища, включающая необработанное зерно различных культур, не является источником фосфора, так как не проходит ферментации.
В советское время был популярен препарат фитин, содержащий большое количество фосфора, его назначали чуть ли не всем беременным для поддержки костной ткани. Но и в этом препарате фосфор находится в связанном состоянии. Тот же фитин с добавкой дрожжей – гефефитин – тоже не решал проблему эффективной и точно дозированной доставки фосфора. Перед учеными встала задача повысить биодоступность фитиновой кислоты.
Побочное действие: лечит рак
Чтобы фитиновая кислота работала с пользой для организма, профессор Мельникова использовала препарат, изучением свойств которого она занимается уже 12 лет, – ксимедон.
Нина Мельникова:
– Ксимедон – это производное пиримидина, являющегося одним из оснований ДНК. То есть это практически биогенное вещество, имеющее большое сродство к тканям организма. Он может встраиваться в любую структуру. Кстати, популярный в свое время метилурацил относится к тому же классу соединений, но обладает слабой растворимостью. Ксимедон же прекрасно растворим. Мы решили использовать ксимедон как вектор доставки фитиновой кислоты, соединив фитаты с биогенным амином.
Результат превзошел все ожидания ученых. Вернее, он оказался абсолютно неожиданным. Испытания, проведенные на кафедре биологии под руководством профессора Т. Г. Щербатюк, показали эффективность полученных препаратов при опухолях желудочно-кишечного тракта у животных.
А на плазме крови животных-опухоленосителей продемонстрирована высокая антиоксидантная активность, что также делает разработку перспективной в плане противоопухолевого воздействия. Таким образом, у препарата, предназначенного для лечения остеопороза, обнаружилось очень интересное «побочное действие» – противоопухолевое.
Причем этот препарат, в отличие от средств для химиотерапии, не является токсичным для организма.
Нина Мельникова:
– Мы вышли на другой класс лекарственных веществ. Конечно, препарат нуждается в широком исследовании, требуется еще много работать. Но даже первые результаты очень обнадеживают. В настоящее время патент на нашу разработку находится в стадии оформления.
Интересно, что в зарубежных публикациях фитиновая кислота является чуть ли не претендентом № 1 в списке потенциальных средств для лечения рака кишечника. А в отечественной литературе пока еще этому веществу достаточного внимания не уделяется.
Что касается ксимедона, то он производится на двух предприятиях России – в Казани и Дзержинске (Нижегородская область).
Сила родных берез
Третье перспективное направление работы кафедры связано с бетулином – веществом, содержащимся в бересте и придающим березам белый цвет. Исследования, связанные с ним, ведутся в НижГМА около восьми лет. Начиналось все с сотрудничества с ЦНИЛХИ (лесохимическим институтом), с профессором А. Н. Кислициным, занимавшимся получением и переработкой бетулина. Профессор Кислицин поставил задачу оптимизировать процесс переработки бетулина до более эффективных соединений. В результате исследований на кафедре фармацевтической химии удалось получить бетулиновую кислоту экологически чистым способом и с максимально высоким выходом.
Бетулин обладает целым комплексом лечебных свойств и входит в состав ряда БАД, его исследованием занимаются многие ученые – в Уфе, Красноярске, Новосибирске. Но способ получения производных бетулина, разработанный в НижГМА, выгодно отличается простотой, дешевизной, эффективностью и экологичностью.
Пожалуй, конкурентом можно считать только зарегистрированный в США препарат «Корнелон».
Нина Мельникова:
– Мы планируем создать на основе производных бетулина гепатопротекторное средство, а также раневые покрытия. Доклинические испытания уже проведены. При использовании на раневых поверхностях препараты на основе бетулина доказали антиоксидантный, противовоспалительный, антисептический и ранозаживляющий эффект.
Энтузиазм как двигатель прогресса
Понятно, что передовые исследования не могут выполняться «на коленке». Кафедра располагает необходимыми материально-техническими ресурсами, исследовательской аппаратурой, коллективом высококлассных специалистов, может заниматься решением самых сложных задач медицинской науки, включая доклиническую разработку и углубленное клиническое исследование фармакодинамики и фармакокинетики.
На базе кафедры с января 2007 года существует испытательная лаборатория, сертифицированная по системе ГОСТ Р.
Кафедра долгое время сотрудничает со многими научными и производственными структурами: Казанским научным центром (Фед. Университет и Институт физической и органической химии), МГУ им. Ломоносова (кафедра коллоидной химии), ННИИТО, предприятиями «Нижфарм», «Славянская аптека», «Интелфарм» и др.
Нина Мельникова:
– Мы не можем пожаловаться на отсутствие внимания со стороны руководства НижГМА. Несмотря на непростые финансовые условия, медицинская академия находит возможность для укрепления лабораторной базы, у нас есть самое современное оборудование. Но самый болезненный вопрос – кадры. У нас интересная, творческая, живая работа, и талантливая молодежь к нам идет, но зарплаты ассистентов таковы, что на них сложно прожить самому и невозможно прокормить семью. Можно сказать, что наши ребята работают на энтузиазме, мы стараемся вырастить собственные кадры.
Кстати, и совместная работа с исследовательскими организациями – это в первую очередь взаимный энтузиазм исследователей, научно-творческое сотрудничество.
Путь к внедрению
Для того чтобы препарат из разработки стал реальностью, нужно не только много времени, но и существенные средства. В этом плане перспективно сотрудничество с фирмами-производителями, которые были бы готовы взять на себя значительную часть финансового бремени. В ближайшее время на заводе фармацевтической компании «Славянская аптека» начнется выпуск первой биологически активной добавки «Мицеллат-Актив», предназначенной для предупреждения кальций-дефицитных состояний и разработанной под руководством профессора Мельниковой. Прошел клинические испытания гель «Левоксим детский» с ксимедоном, предназначенный для лечения ран, в том числе ожоговых.
Что касается производных бетулина, то кафедра защитила три патента и была награждена бронзовой медалью Московского международного салона изобретений и инновационных технологий в 2013 году. Производители проявляют интерес к этой теме, но есть объективные вещи, которые их останавливают.
Нина Мельникова:
– Для бизнеса важно купить такой патент, который был бы опробован в объеме, близком к промышленному. Мы в силу ряда причин таких объемов обеспечить не можем. Думаю, что должно быть особое звено между разработчиком и производителем, представляющее собой испытательную базу, где идеи ученых проверяются более подробно. Примерно такие схемы существуют на Западе.
Будущее – на стыке наук
– Сегодня, чтобы создать нечто новое в медицине, требуется объединение целого ряда специалистов разного профиля, нужен комплекс усилий на стыке наук, – считает профессор Мельникова. – Возьмем, к примеру, современную хирургию. Что нужно было для того, чтобы изобрести стентирование? Здесь потребовались знания и физики, и химии, и, конечно, самой хирургии. То же касается и новых лекарственных препаратов.
Мировая тенденция такова, что исследователи больше не гонятся за новыми формулами, они стремятся сделать более эффективными уже имеющиеся препараты, использовать для лечения не большие сложные молекулы, а метаболиты, которые более естественны для организма, обладают требуемым действием и практически не токсичны. И для таких разработок необходимо сотрудничество разных специалистов.
За рубежом налажено тесное взаимодействие медиков и химиков. В программе обучения врачей в ведущих западных вузах предусматривается детальное изучение химизма воздействия лекарственных препаратов. В частности, при изучении отдельного предмета «химия антибиотиков» уделяется внимание аспектам микробиологического воздействия, биологической активности, фармакодинамики и фармакокинетики, проблемам химического анализа и т. д.
И так – по каждому классу лекарственных средств. Медицина, фармация и химия объединяются в сознании врача. У нас пока до такого уровня культуры не дошли, врачи не получают должной биохимической подготовки. Тем не менее развиваются отдельные «смежные» специальности – биомедицинская физика, химия и т. д.
Нина Мельникова:
– Нашей кафедре всего девять лет, и если раньше она стояла несколько особняком по отношению ко многим подразделениям медицинской академии, то сейчас мы чувствуем, как пробуждается интерес медиков к химической составляющей процесса лечения. К нам стали чаще обращаться с вопросами и предложениями, и это добрый знак. Мы стремимся работать для медиков, используя знания фармакологии и биохимии.
