Разработка вакцин — мероприятие длительное, но крайне важное. Ведь благодаря вакцинам удается победить опасные инфекции, которые раньше буквально выкашивали людей. При этом современное общество вовсе не защищено от появления новых, опасных инфекций. И пример с эпидемией коронавируса, которая сейчас бушует в мире, ярко это иллюстрирует. Однако ученые и медики уже накопили достаточный опыт, чтобы в условиях развития критической ситуации взяться за дело и начать разработку новой защиты от инфекционного возбудителя.
Начало разработки
Разработка всякой вакцины начинается с идентификации (определения) патогенного микроорганизма и изучения его генетики, антигенов и свойств. Также разработчикам необходимо понимать механизмы иммунного ответа на данный микроб и его компоненты. Особенности ответа можно изучать как в лабораторных условиях на животных, так и при наблюдении за больными людьми (в этом случае обычно оформляется проведение клинического исследования по изучению медицинского состояния). Существуют модели для изучения особенностей микробов в лабораториях на клеточных моделях — с использованием особых клеточных культур, без лабораторных животных.
Другим важным этапом при принятии решения о разработке вакцины является выбор конструкции препарата — это, опять же, зависит от особенностей возбудителя и иммунного ответа на инфекцию. Под конструктивными особенностями подразумевается выбор пути создания вакцины — будет препарат живым или инактивированным; как будет выращиваться возбудитель для приготовления вакцины; какие антигены использовать для приготовления вакцины; как измерить иммунный ответ у привитых (обычно под этим понимают определение концентрации антител, но надо также понимать, какие антитела надо искать у привитых, каким методом, и какая концентрация антител является защитной); какова необходимая дозировка антигена для формирования адекватного иммунного ответа; сколько доз необходимо ввести для формирования иммунного ответа — в процессе разработки новых вакцин концепция может неоднократно меняться.
Следующим этапом является программа доклинических и клинических исследований, которая также зависит от особенностей микроба и клинических проявлений инфекции. Обычно программа клинических исследований вакцин должна подтвердить эффективность средства. В идеале сравнение происходит с плацебо и оценивается по клиническим точкам, например, по выработке антител после вакцинации или по предотвращению развития заболеваний и его осложнений и т.д. Но это бывает не всегда возможно. Если заболевание является очень тяжелым и смертельно опасным (например, бешенство), тогда лишение защиты участников клинического исследования признается неэтичным, и исследование проводят по оценке выраженности иммунного ответа у привитых и переносимости препарата на ограниченном контингенте участников.
Всегда при начале разработки нового препарата определяют особенности иммунного ответа и так называемые суррогатные маркеры, то есть антитела к определенному антигену в защитной концентрации. Защитную концентрацию антител к новым антигенам устанавливают на ранних этапах разработки новой вакцины. Для большинства существующих вакцин показатели иммуногенности и антигенные мишени уже известны, и при копировании (воспроизводстве) уже имеющейся вакцины процесс идет гораздо быстрее (например, при копировании вакцины против пневмококковой инфекции или гепатита B).
Время разработки
Создание вакцины — многоступенчатый процесс, на каждом из этапов разработки занята своя команда со своими задачами. Над созданием нового препарата трудится большое число высококвалифицированных специалистов. Начинается все с ученых — это могут быть вирусологи, бактериологи, биохимики, молекулярные биологи и многие другие.
Длительность процесса разработки может сильно варьировать в зависимости от вида возбудителя, его патогенных свойств и степени его «изученности».
Например, вакцину против нового варианта пандемического гриппа можно создать достаточно быстро, так как известны в целом свойства семейства возбудителей, требования к показателям иммунного ответа, биологические модели для тестирования и технологии производства. Конечно, технология производства потребует коррекции и адаптации к новому штамму, но это, как правило, происходит каждый год при изменении штаммового состава гриппозных вакцин.
В случае встречи человечества с новым возбудителем разработка новых вакцин потребует куда больших усилий, особенно если не существует концепций вакцинопрофилактики от нового микроба. Однако, как уже говорили выше, при необходимости программа клинических испытаний может идти по ускоренному пути.
Еще одной особенностью разработки вакцин является тот факт, что мишени-антигены уже известны в процессе изучения возбудителя, а создание нового лекарства для лечения тех или иных заболеваний требуют более «продвинутых» исследований — например, компьютерного моделирования лекарственных молекул при условии того, что мишени для их действия уже известны и хорошо изучены.
Материалы для дела
Если говорить о материалах, которые надо использовать, все зависит от вида препарата. Это и многокомпонентные питательные среды, и клеточные культуры (клетки млекопитающих и тд), и сыворотки крови крупного рогатого скота, и антибиотики. Состав для каждого препарата свой. Однако следует помнить, что конечный препарат является высокоочищенным, и все посторонние компоненты максимально удаляются из готовой лекарственной формы, чтобы минимизировать риск развития нежелательных явлений после применения вакцины. Состав готовой лекарственной формы определяется исключительно конструкцией вакцины и ее свойствами и призван стабилизировать препарат — чтобы достичь оптимального срока и условий хранения и транспортировки с сохранением защитных свойств и показателей безопасности для человека. Окончательный состав препарата максимально облегченный и безопасный для человека.
Чаще всего встречаются вакцины, которые вводятся инъекционно, внутримышечно или подкожно; но существуют и варианты — живая полиомиелитная вакцина или вакцина против ротавирусной инфекции — в виде капель для перорального приема; живая вакцина против гриппа (редкость, но существует) — в виде раствора для введения в нос; в виде таблеток — вакцина против холеры. Существует целая концепция развития «съедобных» вакцин, через иммунизацию антигенами, содержащимися в генно-модифицированных овощах, но это не всегда работает и не всегда может обеспечить полноценную иммунную защиту.
Испытания нового препарата
Как уже говорили выше, необходимо провести ряд исследований, прежде чем вакцина будет одобрена к применению у человека. Первым этапом в окончательных испытаниях вакцин являются доклинические исследования, в ходе которых оценивают ряд свойств — острую и хроническую токсичность, аллергизирующее действие, туморогенность (способность индуцировать развитие опухолей), максимально переносимую дозу, репродуктивную токсичность. Доклинические исследования проводят как минимум на двух видах лабораторных животных, а в идеале — на трех и более, чтобы можно было вычислить приемлемые дозировки новой вакцины-кандидата и ее компонентов. Также проводится первичное изучение защитной эффективности на биомоделях в тех случаях, когда они достоверно известны (например — иммунизация высших приматов или мышей-сосунков с последующим введением живого возбудителя в различных концентрациях и оценкой защитных свойств нового препарата). Продолжительность доклинических исследований может составлять от 6 месяцев до 2-х лет.
Если доклинические исследования признаны успешными, то начинается этап клинических исследований на людях. Независимо от того, для кого предназначена вакцина — для взрослых или детей — первая фаза клинических исследований проводится на взрослых здоровых добровольцах. Это всегда ответственный этап и требует соблюдения ряда правил — например, исследуемый препарат нельзя вводить одновременно всем участникам исследования; обычно препарат получает каждый из участников исследования по отдельности с выдерживанием определенного интервала. Эта мера призвана минимизировать риск развития массовых нежелательных явлений при первом введении вакцины людям и в случае развития непредвиденных последствий прервать испытания препарата. На этом этапе в первую очередь оценивают первичную безопасность и переносимость препарата, а также кинетику (скорость, выраженность и этапы развития) иммунного ответа у привитых. По результатам исследований возможны изменения состава вакцины и дозировки активного антигена. В первом этапе клинических исследований участвуют обычно несколько десятков добровольцев.
На следующей фазе клинических исследований вакцину изучают уже в целевой возрастной группе на более широком контингенте участников — уже несколько сотен человек. Этот этап позволяет выявить более широкий спектр нежелательных явлений и определить иммуногенность готовой лекарственной формы препарата в целевой аудитории.
Задача третьего этапа клинических исследований вакцин — оценка профилактической эффективности и влияние вакцинации на развитие клинических исходов, например — развитие гриппа на фоне вакцинации по сравнению с непривитыми участниками, или предотвращение развития пневмонии и острого среднего отита при изучении детских вакцин против пневмококка. На этом этапе в исследование включают от нескольких сотен до нескольких тысяч человек. Обычно для сравнения используют группу пациентов, получающих плацебо. Плацебо-контролируемые исследования относятся к исследованиям высокого методологического уровня и качественного дизайна. Но не всегда сравнение с плацебо является оправданным и этичным — например, бешенство является абсолютно смертельным заболеванием, и предлагать в случайном порядке плацебо значит подвергать пациента риску умереть. Также клещевой вирусный энцефалит довольно часто приводит к развитию осложнений и инвалидизации, поэтому сравнение с плацебо также не будет являться этичным при оценке эффективности новой вакцины против этой инфекции.
Обычно этих этапов достаточно для принятия решения государственными регуляторными органами о регистрации препарата и разрешении применения вакцины для массовой иммунизации. Но на этом история также не заканчивается — во-первых, существует государственный надзор за применением препарата, в первую очередь — за его безопасностью; во-вторых, после регистрации новой вакцины требуется сбор дополнительных данных о возможности иммунизации пациентов из групп риска с хроническими заболеваниями, а также собираются сведения об эффективности внедрения массовой вакцинации (например, динамика уровня заболеваемости с начала применения вакцины, или оценка исходов у привитых по сравнению с непривитыми). Известны случаи, когда уже зарегистрированные вакцины отзывали из обращения из-за проблем с безопасностью, которые зачастую невозможно определить на ограниченной выборке даже в несколько тысяч человек, но которые обнаруживали уже с началом массового применения.
Готовый препарат должен соответствовать показателям качества, определенным фармакопейной статьей и нормативной документацией на вакцину. Это определенный перечень показателей, включая стерильность, токсичность, иммуногенность, физические и химические свойства. Всякая вакцина, поставляемая для нужд календаря прививок, должна пройти целый ряд испытаний, прежде чем попасть к конечному потребителю — на этапе выхода с предприятия и на этапе государственной сертификации до выпуска в гражданский оборот. Отклонения показателей от заранее установленных значений не допускаются.