В годы Великой Отечественной войны Малышев был наркомом танковой промышленности. Он организовывал эвакуацию предприятий, в том числе Коломенского завода. Под руководством Вячеслава Александровича в тылу была создана крепкая производственная база, налажен выпуск танков и самоходных орудий.

После окончания войны отвечал за транспортное машиностроение, с декабря 1945-го участвовал в атомном проекте. За развитие этой отрасли Малышев был удостоен Сталинской премии. Позднее Министерство среднего машиностроения, которым после войны руководил Малышев, освоило серийный выпуск ядерных боеприпасов.

Вячеслав Александрович Малышев умер до обидного рано, в возрасте 55 лет, от лучевой болезни, резвившейся после ядерных испытаний.

Урна с его прахом покоится в Кремлёвской стене на Красной площади. А 15 декабря 1967 года на здании цеха М-2 Коломенского завода торжественно открыли мемориальную доску в честь «главного инженера Советского Союза», как Малышева за глаза называли его подчинённые.